去势反击性前端腺癌（CRPC）是前端腺癌近展的终末的阶段，其基本驱使因素分析为雄生长激素肾上腺素受体（AR）网络网络信号环路再重置。AR网络网络信号限药品（如恩杂鲁胺）虽能暂时的限制CRPC近展，但耐药肺结核率高，莫染为临床的治疗的治疗的关键困惑。

2025年10月23日，东南综合综合大学/山大齐鲁/在中国综合综合大学合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

分析数据

01.几组学分折定位ZDHHC2为最为关键的系数

淀粉酶组、脂质组、棕榈酰化淡化组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能有效的CRPC人体细胞在恩杂鲁胺治療后的活多久

02.ZDHHC2的转录房产调控

使用ChIP-Atlas提示 FOXA1、AR等已经自我调节ZDHHC2，ChIP-seq提示 FOXA1在ZDHHC2重启子的占据着率不错性增加，而AR无不同之处（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均不错性变低ZDHHC2的mRNA及血清标准面（图2E-H），过表达方法FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需凭借TET2方能自我调节ZDHHC2，且TET2功能不依赖于其酶活（图2K-L）；且提示 FOXA1/CXXC5/TET2挽回物使用明显增强ZDHHC2重启子区H3K27ac标准面，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药性的CRPC体细胞中，ZDHHC2什么是基因的转录含量调整

03.ZDHHC2进行仰制铁消亡利于抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2細胞蛋清组显现，铁消失视频根本驱动软件指数公式ACSL4为明显调涨（图3C），脂质组显现脂质分解失衡（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1净化处理（ZDHHC2缓和剂）可为明显增多CRPC細胞的脂质过钝化的水平、MDA的含量、脂质ROS，限制細胞自愈（图3H-J）；ZDHHC2过把你想表达出来可降低了所述铁消失视频指标体系，形成线粒体积态（图3K-L）；铁消失视频缓和剂（Lip-1）可消弱恩杂鲁胺对的敏感CDX三维模型的抑瘤功效，发现铁消失视频是恩杂鲁胺有效时间的根本介导重要因素。

图3 ZDHHC2凭借减缓脂质过脱色物出现和铁消亡，可以淡化恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2依据USP19使得ACSL4泛素-淀粉酶酶体降解塑料

ZDHHC2仅引响ACSL4淀粉酶平行（不引响mRNA），泛素-淀粉酶酶体压药品（MG132）不可逆转转ACSL4挥发，而自噬压药品（Baf-A1）没用，证明文件其房产调控忽略泛素化挥发（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶组建立到4个泛素关于淀粉酶，仅敲低USP19可大幅度降低ACSL4淀粉酶平行（不引响mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4马上主动用途（GSTpull-down/PLA验正），在压制ACSL4的K48位泛素化调长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前矛腺癌机构心片现示ACSL4与USP19淀粉酶平行正关于，与ZDHHC2负关于（图4B-G）。

图4 ZDHHC2依据USP19促进会ACSL4的泛素-球蛋白酶体吸附

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19马上构建，构建空间区域为ZDHHC2的PC版（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT科学试验英文证件材料USP19会存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR挑选彰显，仅ZDHHC2敲除可强势消减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达方式可增加其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋清组及转变科学试验英文证件材料，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S转变体棕榈酰化情况强势消减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化克制其与ACSL4的综合

ZDHHC2过展现可缩减USP19与ACSL4的互相能力，TTZ1净化处理或ZDHHC2敲除则增进该能力（图6A-C）；USP19C152S甲基化体与ACSL4通过更强，可有明显增进铁突然身故、优化恩杂鲁胺神经渗透性状态（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁突然身故激活卡，证实ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特女性朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会克制其与ACSL4的上下级用处，以致采用减弱铁阵亡来有利于耐药理作用性

07.ZDHHC2治理和改善剂TTZ1的功效与安全的性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不能影向ACSL4含量、铁死忙依据及恩杂鲁胺强烈性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1强烈/抗药性细胞核及恩杂鲁胺抗药性PDX建模方法中，TTZ1可相关系数回到ACSL4含量、缴活铁死忙、瓦解抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联办操作不影向小鼠斤算、身体职能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺工作后加速CRPC细胞核的存活期

短文个人心得体会

本科研重视去势抵挡性前头腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药话题，顺利通过几组学定性分析显示棕榈酰转换酶ZDHHC2是至关重要能够系数，引致恩杂鲁胺抗药；科研设计规划团队设计规划的ZDHHC2特喜欢的人限剂型TTZ1可在CRPC神经细胞系和病患者源异种移殖（PDX）绘图中治愈恩杂鲁胺抗药，声明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服害怕CRPC抗药的快速可用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中十分过表达爱，并调节铁死制度图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱菌物技巧可展示成品最好的网站面、技巧工作体系最旺盛期的半胱氨酸呈现题材成品，包涵棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、氧化的重现、氧化钙含量子巯基，日常积累了丰富多彩的项目流程生产经验，助力器一题材文章标题展现。是脂质基础产生检验范围的深入者，拜谱菌物技巧倡导了完整的脂质基础产生很好解决细则包涵:MLT4500医药学mtk量靶向疗法治疗药物治疗疗法脂质组、PLT5500树种mtk量靶向疗法治疗药物治疗疗法脂质组、靶向疗法治疗药物治疗疗法脂质组（2500+）、短链人体脂肪堆积酸、氧化钙含量子人体脂肪堆积酸靶向疗法治疗药物治疗疗法基础产生组相应非靶向疗法治疗药物治疗疗法脂质组、邀请服务咨询，合作方式共研!

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FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（分类论文文献综述有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）