心肌植物纤维材料化是繁多心脏，十分重要发病欠佳生存率的主要的因素，迄今为止或缺可以针对性成植物纤维材料細胞的视频特效诊疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不止证明了心肌纤维材料化的崭新发病率机制化，还得知了一大款已将建肿瘤药物的新的用途，为这样技术难题创造了提升性处理好方法。

科研的结果

01、关键靶点

SNO-PKM2在心肌氯纶化中特异形提升

研究通过S-亚硝基化绘制高蛋白质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表现于CFs、心肌组织细胞中未检测工具到，作为目标探索人群。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，断定NO是遮盖来源于。此种得知头次明确的SNO-PKM2是心肌棉纤维化的非特异朋友遮盖淀粉酶，为逻辑实验选择体系化靶点。

图1 SNO-PKM2在左心人造纤维化整个过程中提高

02、体现位点

Cys49和Cys326是关键性功能键位点

确认色谱仪色谱-串连质谱浅析，精确认定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO掩盖重要位点。作用效验体现 ，沉睡内源性PKM2后，确认表示Cys49/326S双突变的体（MUT）可是完全阻隔AngII帮助的SNO-PKM2偏高，并能够抑制CFs启用标制物α-SMA表示，且不干扰基线形态下PKM2的四聚化和酶吸附性。

图2 PKM2的S-亚硝基化出现在Cys49/326位点

03基本功能现象

SNO-PKM2仰制PKM2化学活化驱动软件CFs更改密码

组成浅析现示Cys49和Cys326靠近PKM2崔化组成域，掩盖后可以直接减低PKM2酶催化活力，损坏其高催化活力四聚体组成（双突变率体可恢复原状）。作用上，SNO-PKM2实现减缓PKM2，产生糖酵解阻碍、磷酸戊糖手段重置的基础代谢重编译程序，而且引致线粒体耗氧率减低、ROS身高、膜电势被盗，结果英文助推CFs繁衍及向肌成钎维人体细胞细胞分化。心衰女性心肌集体中PK酶催化活力强势大于供体，检验了这一项作用更改。

图3 SNO-PKM2推动心理成植物玻璃纤维癌细胞系向肌成植物玻璃纤维癌细胞系分裂

04、氧分子制度

GSN依赖性方法驱动安装线粒体过于分化

确认抗体共沉淀自己配合起来质谱浅析，筛分出与PKM2间接功能的凝溶胶淀粉酶（GSN）为中心上下游碳原子。实验设计表明，AngII刺激作用后，PKM2与GSN配合起来减小，GSN与扭力涉及到淀粉酶1（DRP1）配合起来资料。规则上，SNO-PKM2确认减轻PKM2四聚化，宣泄GSN，利于DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体转运公司，导至线粒体频繁分列，最后缴活CFs。敲低GSN或调节CaMKII可阻隔该进程，倒转玻纤化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白依赖感性措施介导DRP1的线粒体转位

5、人体内印证

PKM2敲除会加重植物纤维化，变化体可挽救

整合CFs特异形PKM2必备条件性敲除（cKO）小鼠，TAC微创后发展：cKO小鼠心脏，十分重要紧缩/舒张性能加剧（EF、FS调低，E/E’变高），心肌肥大、胶原形成同质性性增多，确认CFs中PKM2缺损增加纤维板化。向cKO小鼠转染SNO抗击型PKM2双变动体后，综上所述病检表型均同质性性可逆，而转染野生穿山甲型PKM2不存在视觉效果，此外心肌阻止中SNO-PKM2的水平、线粒体分裂主义程度上复原很正常。

图5 SNO-PKM2可诱导性TAC小鼠会发生大脑肥大和大脑纤维材料化

06、医治发展空间

mitapivat的用药量依赖症性解决氯纶化

离体测试屏幕上显示，mitapivat标准容量信任性提高PKM2活性酶，降食物玻璃纤维化logo物表达出来；体内的测试中，TAC小鼠提供mitapivat（10/50mg/kg，每一天2次）后，心理功能表、心肌肥大及食物玻璃纤维化均看不出持续改善（P<0.0001），高标准容量促使EF、FS快要正常人横向。不仅，mitapivat包括怎样预防（TAC后当即给药）和根治（TAC后2周给药）的反应，且无看不出肝肺肾副的反应。

图6 mitapivat特征提取减缓了TAC介导的心肌纤维材料化和精力衰弱

软文个人心得体会

本科研第一次 阐明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌钎维化”的完整详细缘由：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌表达，确认仰制其活性酶与四聚化、抑制GSN之间反应，驱动程序DRP1介导的线粒体过头裂开，从而激发CFs。PKM2激发剂（特别是mitapivat）可中医某病理通道，更好消除钎维化。mitapivat已获准诊疗实践运用，安全可靠性高性明确责任，已成定局如何快速全面推进至心肌钎维化诊疗实践科研，为这个没有靶向疗法手术治疗的症状带来新思路。

拜谱总结

该设计第一次 体现了SNO-PKM2（Cys49/326位点）用GSN-DRP1径路控制线粒体过重瓦解，终究成功激活卡心肌成食物玻璃纤维材料受损细胞带来心肌食物玻璃纤维材料化；FDA将建疗法药物mitapivat可用成功激活卡PKM2抑制该径路，为心肌食物玻璃纤维材料化展示 新疗法对策。

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参照资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.