自19年Nature第一回宣传报道乳过酸突显，乳酸这款“产生废料”一跃称得上“秘宝小大分子”，可以说“几年窗下无人机问，一跃走红八方知”。殊不意，当作三羧酸嵌套循环（TCA）前面产品的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有同样的境地，从开开启的“另作我用”，到现今遇到其最重要的怪物学工作，尤为是在抗体自我调节探析领域。今儿，这里带着你一并学习一段时间衣康酸的“上一世”与“此生”。

01、衣康酸的看到与发展方向

衣康酸的找到能否追寻到到19世经30时代（图1）。开初开始了基本用作那种比较重要的巧妙聚合和化工机械出产配料被熟记。1840年，德国的学术界Gustav Crasso验收了衣康酸是顺乌头酸热工业制硝酸不良反应的化合物，基本原则新的分布顺乌头酸（aconitate）的用英语英文符号顺寻，将该化合物排序为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的的发展体验了从原本的企业用途到再一次定议其微生态学性能的转变成。知道近三十年，科学有效家们才感觉衣康酸存在的于喂乳猎物巨噬細胞内，并有的是种具有着注重天然免役调节性能的分泌终产物。2014年，Michelucci几人体现了了喂乳猎物中衣康酸的微微生物聚合经由。自那时候，大批科研分析着重于了衣康酸在天然免役不起目的、分泌和真菌感染当中的关键基本原则的注重目的，科研分析热度是持续时间增加（图2）。

图1：衣康酸(ITA)实验时刻表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康过酸呈现期刊论文统计分析

02、衣康酸在各种常见疾病探讨中的操作

看做TCA反复的中的正中间新陈消化吸收物，衣康酸调节器新陈消化吸收、免疫力性系统和发炎能够 之间的能够 用，为方法免疫力性系统发炎性患病可以作为了使用方法手段。Lampropoulou醉鬼首度证实门静脉输注DMI可以减少小鼠梗死其间的心梗户型面积，自此撤稿了篇开题报告，新闻报道了在各种各样发炎性患病的宠物绘图中作为ITA或其检查是否表达并衍生物的方法益处，属于抵抗重大疾病症状毒和细菌病毒感梁，以消除斑秃、心血管病、纤维板化、心血管囊胚移植、I/R软组织损伤、糖尿病症、骨膝肩周炎、面神经退行性患病、败血症、肺癌等(表1-2)。一些探究突出了来源于ITA的干涉在各不相同患病图片背景下缓解放松发炎和对应病检的大面积竟争力。显然，之前的探究意味着，在小鼠绘图中，IRG1dna的不全削减了癌肿萌发并减弱了免疫力性系统方法的作用与功效。总而言之，一些发现了为在诊疗氛围中探索世界采取ITA网络信号的方法手段可以作为了最让人信赖的方法论基础条件。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸名词解释双重性物在有差异 问题整治中的积极参与缘由

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸以至于在肺癌中的的功效

03、衣康酸的动物获得与代谢率

衣康酸是TCA不断巡环的里边副产物，由免役受损内部初次应答染色体1（IRG1）简码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧形成。蒲乳期動物受损内部，一般是骨髓受损内部，形成ITA成为免役受损内部现象的一本分，并运用它来调整真菌感染。在形成ITA的受损内部中，ITA进行分解的新陈进行分解可经过二步现象开展：一方面ITA和转化了为衣康酰辅酶a，第二步衣康酰辅酶a水合为青金桔片酰辅酶a，第三青金桔片酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，分别是由琥铂酰辅酶a生成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和青金桔片酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也又称青金桔片酰辅酶a裂解酶）催化反应。虽说异丙醇酸能够进到所有新陈进行分解条件，属于TCA不断巡环(图3)，但尚不模糊ITA进行分解的新陈进行分解是否是促使真菌感染哺乳期间免役受损内部受损内部的消耗的能量和动物生成标准。

图3：衣康酸的分解代谢以及相仿物和延伸物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在架构上，衣康酸就是种包含有α,β-不饱满烯烃的五碳二羧酸，它在架构一样于磷酸烯醇式二甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、虎珀酸、丙二酸和富马酸等某些新陈代谢变为变为物，为其行业性克制糖新陈代谢变为变为操作过程中重中之重酶展示 架构的基础，故而组织生殖细胞新陈代谢变为变为重程序编写。衣康酸的酯化衍化物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，一般性用作在离体和休内模以其怪物工程边际效应，所以二者具备高的膜加入性，且与衣康酸怪物工程学效果类似，4-OI可在胞内变为为衣康酸，这为衣康酸的健康安全新产品开发展示 了更加可以，也为体系结构衣康酸的新治疗方案准确把握了方向盘。

04、衣康酸的用靶点和用缘由

与大占多数数另一个之间分解物有差异，ITA不参与的与动能分解或动植物镶嵌涉及到的的分解条件，这表面它可能常见独立自主于之间分解充分利用其模块。在过去20年的科研看到，母乳喂奶动植物细胞膜系中出现的ITA看做的讯号分子结构，用紧密结合在一起和影响力有差异靶球核蛋白质含量酶酶的模块来调控抗体细胞膜反馈迟钝(图4)。① ITA压制分解酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，影响蜜腊酸积累作文，变更细胞膜系分解。② ITA十分衍动植物引致共价球核蛋白质含量酶酶质烷基化。KEAP1 E3泛素接入酶的烷基化压制KEAP1介导的NRF2降解塑料并更改密码NRF2介导的硫化应激状态反馈迟钝。③ ITA压制TET DNA双加氧酶，驱动DNA甲基化，调控dna表明。④分泌出型ITA看做G球核蛋白质含量酶酶偶联肾上腺素受体(GPCR)球核蛋白质含量酶酶OXGR1的清凉剂，驱动Ca2+讯号环路。了解ITA紧密结合在一起对这个球核蛋白质含量酶酶质的调控，既对ITA在抗体细胞膜调控中的模块，可是对其隐性的制疗适用都比较重要含义。

图4：衣康酸的效用靶点和效用管理机制

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是借助迈克尔加的响应（Michael addition reaction）烷基化表达相关联核胆固醇的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA举例衍生品物的效用靶点和效用长效机制

05、经曲医学文献每日分享

论文资料一

因为网站标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

常常标题格式：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

设计方式：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白酶上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

论文二

日语子标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文名网站标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

探讨文章：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

学术论文三

英文翻译子标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文名标题格式：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

论述资源：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱总结

衣康酸有的是直被观点是很关键性的化工机械货品，近些余载论述得知衣康酸可在辅乳期猎物身体聚合，是三羧酸循坏的很关键性ip产业物，有着免役宏观调节作用特异性的内源新陈代谢转化物小分子式，而使饱受加关注。衣康酸也不是处于过剩状态状态二元酸，有的不是处于过剩状态状态双键、羧基和羟基为其带来了了可爱药剂学性，型式中的亲电性α,β-不是处于过剩状态状态羧酸型式对淀粉酶质上的特异性半胱氨酸残基通过烷基化突显（迈克尔暴击伤害反馈），这泰语翻译后突显被称作“衣康酸突显（itaconation）”，借以会影响淀粉酶质功能表，宏观调节作用免役回话和新陈代谢转化路经，为多个消化道疾病药材研制供应新策略。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中生物学绝对是定量分析靶向疗法治疗产生组(QMT1000)和电能产生靶向疗法治疗产生组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向治疗可以说一定量查重。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康硝化作用表达组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

可以参考论文

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145